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TL1A結(jié)構(gòu)

TL1A，亦稱為血管內(nèi)皮生長抑制因子（VEGI）和腫瘤壞死因子超家族成員15（TNFSF15），是人類第9號(hào)染色體的TNFSF15基因編碼的蛋白質(zhì)。TNFSF15處在染色體9q32位置上，包含114784652bp-114806039bp堿基對(duì)，4個(gè)外顯子區(qū)域。

人的TL1A與其他TNFSF成員表現(xiàn)出約20-30%的同源性，分子量為28 kDa，由251個(gè)氨基酸組成：35個(gè)在胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，24個(gè)在跨膜域和192個(gè)組成胞外結(jié)構(gòu)域，按照剪切位點(diǎn)的不同可生成TNFSF15~174、TNFSF15~192及TNFSF15~251三種剪切體。TL1A氨基酸序列中有兩個(gè)潛在的N-連接糖基化位點(diǎn)，分別是氨基酸133和229處的Asn殘基。

氨基酸序列

作為一種II型跨膜蛋白，TL1A與TNF家族的其他成員類似，形成由β夾心組成的穩(wěn)定非共價(jià)同源三聚體結(jié)構(gòu)。TL1A最初以膜結(jié)合形式（mTL1A）存在，隨后在金屬蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）釋放行使功能。

TL1A功能

TL1A由臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)、單核細(xì)胞(Monocytes)、巨噬細(xì)胞(Macrophages)、樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells)、T 細(xì)胞(T lymphocyte）、軟骨細(xì)胞（Chondrocyte）和滑膜成纖維細(xì)胞（Synovial fibroblast ）產(chǎn)生，并可在TNF-α、IL-1和PMA等促炎細(xì)胞因子的刺激下進(jìn)行上調(diào)。其中巨噬細(xì)胞中過表達(dá)TL1A能促進(jìn)TNF-α和IL-1β的分泌，免疫復(fù)合物刺激單核細(xì)胞增加對(duì) TL-1A 的分泌，以增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。TL1A激活并促進(jìn)DC的遷移，加劇炎癥反應(yīng)。研究表明，TL1A能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、刺激淋巴內(nèi)皮生長、T細(xì)胞活化及促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，在維持血管、淋巴管穩(wěn)態(tài)和控制炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要的作用。此外，TL1A還可通過抑制血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長。

圖片5.png

DR3是TL1A在血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的唯一受體，屬于 I 型膜蛋白。DR3在其細(xì)胞質(zhì)區(qū)域包含一個(gè)死亡結(jié)構(gòu)域，參與細(xì)胞凋亡過程和免疫反應(yīng)，刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-25，IL-33。TL1A通過結(jié)合DR3，會(huì)激活TRADD、TRAF2、RIP及c-IAP1等蛋白形成信號(hào)復(fù)合體進(jìn)而打開下游信號(hào)通路，對(duì)適應(yīng)性免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種作用，增加自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）中干擾素γ（IFN-γ）的產(chǎn)生以及NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性，影響輔助性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞等不同免疫細(xì)胞的活化、增殖、分化。TL1A和DR3還可共同刺激ILC2產(chǎn)生IL-5和IL-13，參與過敏性肺部炎癥的發(fā)展過程。ILC3是調(diào)節(jié)腸道免疫的關(guān)鍵蛋白，而DR3信號(hào)通路的激活導(dǎo)致ILC3功能失活，引起腸道炎癥。

TL1A與DR3信號(hào)通路體現(xiàn)其在自身免疫和炎癥性疾病的關(guān)鍵作用，表明抑制TL1A-DR3相互作用可能是改善自身免疫性疾病及靶器官局部炎癥的有效治療策略。因此，定向開發(fā)TL1A相關(guān)藥物試劑，例如可溶性DR3受體，或針對(duì)TL1A的阻斷抗體將具有重大的臨床意義。

TL1A的發(fā)展前景

TL1A可通過Th1和Th17等細(xì)胞增加其受體DR3的表達(dá)，以促進(jìn)炎癥。此外，TL1A還可直接激活成纖維細(xì)胞，調(diào)節(jié)纖維化通路?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示TL1A可能成為治療腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，目前被開發(fā)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎等。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前TL1A有關(guān)在研的藥物有6種。其中 3 款 TL1A 單抗進(jìn)入臨床 II 期，除 Prometheus Bio公司PRA023 外，另有Vant制藥TEV-48574、輝瑞PF 6480605(RVT-3101)。其中Prometheus Biosciences透露其針對(duì) TL1A 的藥物在兩項(xiàng)針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者的臨床研究中取得了積極結(jié)果，他們計(jì)劃在2023年將其藥物推向關(guān)鍵臨床試驗(yàn)階段。而輝瑞RVT-3101是一種靶向TL1A的全人源單克隆抗體，通過靶向TL1A抑制炎癥和纖維化途徑，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示其極具成藥潛力。由Amgen公司開發(fā)的AMG 966是一種雙特異性異種免疫球蛋白分子，可結(jié)合腫瘤壞死因子α(TNFα)和TNF配體1A(TL1A)。2017年P(guān)elican Therapeutics與KBI Biopharma合作開發(fā)PTX-15融合蛋白，通過模擬抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生進(jìn)行免疫治療。GBR 310是一種重組DNA衍生的人源化lgG1 kappa單克隆抗體,GBR 310的擬議適應(yīng)癥是用于治療過敏性哮喘(AA)和慢性特發(fā)性蕁麻疹(CIU),2018年7月25日Glenmark Pharmaceuticals披露相關(guān)I期臨床數(shù)據(jù)表明GBR 310擬議生物仿制藥與參考產(chǎn)品奧馬珠單抗在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和免疫原性方面具有相似性。上述TL1A相關(guān)新藥臨床研究都囊括了其他治療方法未能充分緩解病情，對(duì)于患有潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎患者，TL1A靶向藥物有望成為他們的生命之光。

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【明星靶點(diǎn)TL1A】潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎患者生命之光

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